溶瘤病毒免疫治療是腫瘤治療的未來前景

免疫治療是當代腫瘤治療的最熱最前沿的療法，特異靶向腫瘤，局部生態微環境，免疫系統這三個方向的一系列免疫療法取得了不錯的療效。其中可作為初步治療和搶救治療的溶瘤病毒正在開展，可特異性地靶向并殺傷腫瘤。雖然免疫檢查點抑制劑相較于有毒性的放療化療提高了患者耐受性，在一些患者身上會出現局部肺炎，急性胰腺炎，腸炎等副作用，限制了其使用。溶瘤病毒具備更好的特異殺傷腫瘤。

免疫治療的三個主要方向：一是重建抗腫瘤免疫監視功能；二通過免疫細胞激活受體的刺激或封閉免疫檢查點來殺傷腫瘤；三是針對腫瘤細胞的特異生物標志物來靶向殺傷腫瘤。目前抗腫瘤免疫治療一系列戰略包括靶向調節信號通路的單抗，小分子，腫瘤疫苗，細胞治療和細菌毒素，溶瘤病毒正作為一種新免疫治療火熱開展。與其他免疫療法相比其優越性在于病毒特異型性靶向腫瘤細胞，而不再健康的的細胞中復制，另外溶瘤病毒不依賴于特異受體或特異生物標志物的表達水平，而這兩者由突變和轉錄水平導致的耐藥時常發生。另外溶瘤病毒可增強免疫反應及誘導產生新的抗原，進一步增強免疫反應從而殺傷腫瘤。

首先介紹一下免疫監視和腫瘤逃逸。免疫監視包括免疫消除，穩態和逃逸三個過程，在消除早期階段由免疫細胞如CD8+T，CD4+T，NK cell還有免疫分子如干擾素，穿孔是和腫瘤壞死因子識別并清除腫瘤；在穩態期，CD8+T細胞和DC細胞與突變的弱免疫原性的細胞保持平衡；在逃逸階段，腫瘤通過一系列手段未被免疫細胞殺死；

可能原因包括上調關鍵的耐受相關基因通路，表面蛋白的突變，及下調抗原遞呈相關蛋白，上調免疫逃逸相關蛋白的表達如CD47，TGF-β，VEGF，IL10，FAS，BCL等等，上調調節T細胞的比例，增加M2 macrophage的比例，這些腫瘤微環境的形成是腫瘤逃逸的重要因素。

溶瘤病毒利用病毒感染細胞，產生新的免疫反應或增強原有的免疫反應。目前溶瘤病毒大多經過基因工程改造增加安全性及增加其殺傷腫瘤的效果，通過增加抗原的釋放及識別從而增加免疫反應消除腫瘤的免疫逃逸。溶瘤病毒正是利用了腫瘤不被免疫細胞保護的耐受機制快速感染腫瘤細胞并殺死。并且可以復制到新的細胞，進一步引起免疫細胞如多米諾效應的連續激活。傳統的治療無法特異性靶向腫瘤，其他的免疫治療因為醫療特異受體配體的表達受到限制，溶瘤病毒不僅可以特異性靶向腫瘤，還可以作為一種免疫調節劑增強免疫反應。

目前有不同的病毒類型在免疫治療的不同研究階段，Herpes被發現天然的腫瘤殺傷活性，Fowpox被發現在前列腺癌的治療中可上調抗原的表達及上調共刺激因子從而增強免疫反應，還有的類型具備抗血管生成，作為免疫調節劑。目前被FDA批準的溶瘤病毒T-Vec用于治療轉移性黑色素瘤，還有很多溶瘤病毒在臨床前及臨床研究階段，截止2016年報道的，8個處于臨床I期，9個處于臨床II期兩個處于臨床III期。T-Vec是一個基因工程改造的HSV-1病毒，含有GM-CSF，局部注射到瘤內，但是可以募集Tcell到腫瘤的轉移灶。T-Vec臨床試驗高達15%的完全緩解的結果展示了巨大的成功。

溶瘤病毒的免疫調節機制主要有包括直接裂解及免疫細胞的攻擊在內的直接殺傷和間接殺傷。直接殺傷的主要機制在于溶瘤病毒通過PAMP引起一系列級聯反應，TNF及IFN相關因子刺激JAK/STAT通路，激活蛋白激酶R可以導致蛋白質合成中止，從而引起細胞的凋亡。另外可以通過上調多肽和siRNA，有研究表明溶瘤病毒可形成促炎性的腫瘤微環境，通過上調IFNΥ的表達，進一步促使JAK1/2信號通路，另外也可以上調抗原表達擴大免疫檢查點抑制劑的治療效果，臨床數據表明溶瘤病毒協同CTLA4，PD-1抑制劑治療效果明顯優于單獨治療，而且腫瘤浸潤淋巴細胞數目也有所增加，使得溶瘤病毒可作為一個與其他治療方案的輔助治療方案。臨床治療效果一個影響因素是免疫治療一定階段后產生的抗性，如25% 的黑色素病人開始對PD-1有反應，兩年的治療后期臨床顯示抗性，溶瘤病毒可上調相關的免疫檢查點蛋白及增強腫瘤浸潤細胞的數量克服產生的抗性。溶瘤病毒不僅對瘤內注射有效果，對轉移到其他地方的腫瘤也有一定的治療效果，具體機制還不太清楚。

溶瘤病毒還可以作為疫苗的作用機制在于病毒可以通過感染及復制的方式裂解腫瘤細胞，從而引起免疫細胞對腫瘤抗原的反應，最終引起CD4 和CD8T細胞的激活，直接殺傷腫瘤；另外在動物模型的研究中發現溶瘤病毒可增強抗體依賴的細胞毒性（ADCC）及補體依賴的細胞殺傷 （CDC）及靶向腫瘤細胞的靶向治療。主要是溶瘤病毒可引起自噬，免疫淋巴細胞，吞噬細胞的激活，還會分泌炎性細胞因子，最終促使溶瘤病毒可作為一種有效的腫瘤疫苗。

溶瘤病毒最大的挑戰就是有效的遞送，目前主要是通過直接瘤內注射，其好處在于有比較好的藥代動力學，最大化腫瘤區域的濃度，減少病毒清除。也會促使納米顆粒及其他新型顆粒運載體發展。

總結：

溶瘤病毒作為免疫治療的很有前景的方向，在于可以最大程度地增強免疫細胞對腫瘤特異性殺傷，減少對其他健康組織的副作用，更大的提高患者的生存率。

原文來源：

Raja et al. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:140